Dois anos depois de ter evitado a invasão dos reapers, que planejavam a destruição de toda a existência orgânica, um inimigo misterioso surge no horizonte. Nos limites do espaço conhecido, alguma coisa esta silenciosamente abduzindo colônias espaciais humanas. Shepard agora precisa trabalhar com a Cerberus, uma violenta organização dedicada a sobrevivência da raça humana a qualquer custo, para deter a pior ameaça que a raça humana já enfrentou.
Para tentar essa perigosa missão, Shepard deverá reunir um esquadrão de elite e comandar a mais poderosa nave espacial já feita. E mesmo assim, existem aqueles que dizem ser uma missão suicida. Porém o comandante Shepard pretende mostrar que eles estão errados.
